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  我们之前曾经发过一篇文章《用UV胶让你的伤口快速愈合》。如果你还没有看过这篇文章,强烈建议你首先点击阅读之前的那篇文章。

  水凝胶(Hydrogel)是以水为分散介质的凝胶,同时其中有很多交联的结构,这使得它可以吸收大量的水分但并不会溶解于水中。人体的70%是由水组成的,因此人体可以被看作是由生物高分子所组成的水凝胶物体。因为这个原因,人工合成以及从天然高分子改性得到的水凝胶被广泛的各种用于医疗材料中。

  粘合剂(Adhesive)是用来将两种分离的材料粘接在一起的功能性材料,也常被称为“胶”。对于一个好的粘合剂来说,从强度方面有两个指标很重要,一个是对粘接材料的结合强度,另外一个是自身的强度。如果和粘接材料的结合强度不够,那么胶就可能和所粘接材料之间发生分离破坏;如果胶本身的强度不够,那么胶自身就可能会被受到破坏。因此一个好的粘合剂这两个强度指标都非常重要。

  血液循环系统是人体结构的重要组成部分,为了让血液能够在系统中循环流动,那么就需要通过心脏来产生压力,因此血管中就存在了血压。人体的正常血压为收缩压120-139mmHg,舒张压80-89mmHg。当身体出现了伤口的时候,因为存在血压,所以血会流出来。不同血管中的血压是不同的,主动脉血管中的血压是很高的,心脏中的血压就更高了。《用UV胶让你的伤口快速愈合》文章中所提到美国哈佛医学院等采用UV胶对伤口的愈合处理,主要是对一些体表创伤或者肺部创伤进行处理,这些部位的血压都很低,因此胶本身的强度更加重要,而胶对基体的粘接强度要求并不太高。


  由浙江大学医学院欧阳宏伟教授团队和华东理工大学朱麟勇教授合作完成一项划时代的工作,可以采用UV光固化胶对主动脉或心脏上面的创口进行快速的强力止血,这种UV胶可以耐受高达290mmHg的血压。该工作发表在今年5月14日的《自然(Nature)》杂志子刊《自然-通讯(Nature Communications)》上面。我们先来看看一组动图吧(这就是可能引起严重不适的部分)。

  从上面的动图中可以看到,即使是在心脏上面的很大创口,用这种UV光固化的胶也可以在30秒钟之内将伤口止血(必须说明一下,这个心脏是用来做实验用的活猪心脏)。

  实验中所用到的这种UV光固化胶,就是一种水凝胶型粘合剂。它具有足够的内部强度以及可以和生物组织形成很强的结合力。止血材料要求不能对伤口的愈合以及手术的外科密封胶有负面的影响,同时不能有毒性或导致发炎的情况发生。对于这一止血材料的实验表明,手术后在水凝胶和机体组织的界面上存在一些炎性细胞,这说明手术后存在一定程度的术后炎症反应,但两周内就发生了非炎性分裂细胞的渐近生长和迁移,这说明炎症情况很快就消失了。用于对比的其他止血材料却出现了严重得多的炎症反应。

  在猪身上的实验表明,对手术后的猪进行两周的喂养,其心电图数据没有任何异常。猪的血压在手术后一周内有轻微的上升,这可能是因为麻醉和手术惊吓所致,但在第二周血压就恢复了正常。

图1基质水凝胶在猪心脏穿刺伤模型中的止血性能。a 手术操作的示意图;b 在心脏穿刺伤之后快速止血和封闭的总视图:猪心脏的左心室用一条内径六毫米的针进行穿刺,马上导致高压血的喷出,针移除后血继续喷出。然后注射了基质凝胶来覆盖血孔,并快速用UV光照射。在UV引发的快速聚合之后,流血情况在十秒内被完全止住(期间进行了四次实验操作);c 猪心脏穿孔伤口和水凝胶之间界面的扫描电镜图;d 手术两周后对猪杀死并进行解剖后的心脏图像显示,水凝胶和伤口仍然紧密结合,在水凝胶和机体组织之间没有任何的缝隙。表明在愈合界面上有连续的强粘合;e手术恢复两周后。对猪心脏组织和基质凝胶之间界面的组织染色图像。

  下面我们从化学的角度来谈一谈这个UV光固化的水凝胶粘合剂。

  这种生物仿生的机体组织粘合剂产品在UV光的照射下,在数秒内就可以发生聚合反应,并且和湿的生物机体组织界面发生很强的结合。这一产品的设计思想来源于构成生物结缔组织的细胞外基质组成。这些细胞外基质组成是由胶原蛋白(10–15%),氨基葡聚糖(3–6%),和水(70–80%)组成,具有强而韧的生物机械性能。这里所使用的基质水凝胶生物粘合剂的组成为,5%的甲基丙烯酸酯化凝胶(GelMA),1.25%连接到氨基葡聚糖透明质酸上的N-(2-氨乙基)−4-(4-(羟甲基)−2-甲氧基-5-亚硝基苯氧基)丁酰胺(HA-NB),以及0.1%的光引发剂苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰亚膦酸锂(LAP)。

图2 水凝胶的化学结构示意图,及UV光聚合和光引发的亚胺交联结构的形成机理

  所设计的水凝胶中GelMA:HA-NB的比例同人体结缔组织中的胶原蛋白和氨基葡聚糖比例相似。HA-NB聚合物体系和生物基体表现出很好的组织相容性和整合,这可能是因为UV光照产生的醛基和生物基体表面的氨基官能团有着很好的结合。在水凝胶中GelMA组分的引入,既保持了对湿创口的密封性能,同时加速了聚合速度,从而大大增加了这种用于伤口愈合水凝胶的临床效用。

  实验表明,这种合成水凝胶具有可控而且快速的基质聚合性能,可以快速的对心脏刺穿伤口进行止血。基质凝胶的有效湿粘接性能来源于光产生的醛基和生物组织表面上氨基的有效结合,其物理机械性能则来源于两个内部共价键交联的网络结构。在UV的照射下,GelMA快速生成水凝胶的第一个交联网络,同时在生物组织-水凝胶界面处,HA-NB上面由光致产生的醛基和组织蛋白质及蛋白聚糖上的氨基形成席夫碱。水凝胶HA-NB上面由光产生的醛基官能团,和GelMA上面的氨基官能团反应,形成了第二交联网络。随着反应的不断进行,剩余的醛基官能团和生物组织及GelMA上面的氨基官能团发生反应,从而对生物组织有更好的粘合,也增加了内部的交联。两种不同化学交联结构的网络使得水凝胶对生物组织的粘附力,以及水凝胶自身的内部强度大大加强。良好的湿组织粘附力和水凝胶的物理机械性能,确保了对伤口闭合的长期稳定性。


  这种水凝胶材料粘度低且易于注射,这使得它对于小血管也便于使用。光固化技术是一种准确和方便的固化技术,医疗上已被广泛用于牙科手术中。只要采用一个UV光电筒或光纤,这种材料就可以很方便地用于无缝合止血和伤口闭合,使得这一材料成为一个非常有前途的、可用于手术和紧急止血的生物粘合剂。  这一水凝胶材料的止血和伤口闭合性能远远大于商业的纤维蛋白胶和SurgifloTM。再加上这种材料的仿生组成和生物相容性,使得这一水凝胶材料成为一种从根本上改进了的止血密封剂。对于生物材料的医疗应用,安全是最高优先级的考量。这一水凝胶材料在体外和术后恢复都表现出优异的生物相容性,不过这些测试现在都还是在安全测试的初级阶段。对于这一材料是否具有长期的潜在毒性,后续还需要做更多的深入研究。

  我们希望随着科学家们对这一技术的不断完善和进一步的临床实验,能够让这一革命性的技术尽快应用于临床,造福更多的外科病人。UV光固化技术,就是这样在不断改进人类的生活!